Sinceramente, causticamente e impudentemente profano, Preacher segue il viaggio epico del reverendo Jesse Custer alla ricerca di un Dio in fuga per fargli rispondere di tutte le sofferenze del Suo creato. Dai palazzi di San Francisco alle fortezze delle Alpi sino ai bar pieni di segatura di New York, Jesse e i suoi amici seguono la retta via in un mondo disperato e nell'anima stessa dell'America nella propria ricerca per il divino - uno sforzo che verrà contrastato da tutto il male che il Paradiso e la Terra possano concepire.