Sincero, caustico e blasfemo, Preacher racconta l'epico viaggio del Reverendo Jesse Custer, alla ricerca di un Dio fuggitivo per chiedergli conto delle sofferenze della Sua creazione. Dalle ceneri della chiesa di una piccola città, alle luci splendenti di New York, fino a un posto nel mezzo del nulla in Louisiana, Jesse e i suoi amici viaggiano attraverso il cuore dell'America nella loro ricerca del divino - una missione che gli farà incontrare tutto il male che Paradiso e Inferno possono generare.